非酒精性脂肪性肝病的治療

索宇鴻1, 劉近春2

1 山西醫科大學

2 山西醫科大學第一醫院

2016年一項世界流行病學調查顯示,目前全球非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者占總人數的1/4,約為17億人。

NAFLD可從單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化,最終發展為肝癌、肝衰竭。與此同時,NAFLD還會引起一系列並發症,如:腦血管意外、冠心病、慢性腎病等。NAFLD根據病因可分為與遺傳相關的NAFLD和代謝性NAFLD,其中代謝性NAFLD是NASH最常見的原因,當然這兩種類型也可能在同一個體中出現。

NAFLD治療的目標:

(1)盡可能降低胰島素抵抗、糖耐量異常、肥胖、血脂紊亂、高血壓等高危因素的發病風險;

(2)盡可能減少脂肪在肝臟的堆積,避免「二次打擊」對肝臟的損害;

(3)對於已經進展為NASH、肝纖維化的患者,應減少肝硬化、肝細胞癌(HCC)及其並發症的發生。

此外精神因素、遺傳易感、腸道菌群均可影響NAFLD的發生、發展。本文將其治療的研究進展綜述如下。

生活方式的干預

飲食控制

合理的飲食結構可改善胰島素抵抗和脂質代謝紊亂,從而減少NAFLD的發生和發展危險。

歐洲臨床實踐指南推薦的飲食模式是地中海飲食模式,該模式是以增加攝食中蔬菜、水果、谷類、海產品的比例為特點。長期地中海飲食模式在體質量的控制和改善脂質代謝方面均取得顯著成效。此外,一項薈萃分析表明,飲食中攝入ω-3多不飽和脂肪酸水平越高,對肝酶和血脂水平的降低越有利。但這種干預也有一定的局限性,即患者依從性不高。

適當運動

鍛煉運動在NAFLD的治療中屬於相對安全、經濟實惠的方法,而且效果十分顯著。它主要是通過改善胰島素抵抗來防治NAFLD。當體質量減輕≥10%時,NAFLD活動度積分(NAFLD activity score,NAS)減少,NASH消退和纖維化消退的發生率最高。

研究顯示如每天堅持中等量有氧運動(150 min/周),或每天高強度有氧運動(60 min/周),同時配合8~10組阻抗訓練(2次/周),可明顯降低肝臟脂肪、炎症及氧化應激水平;對於不能耐受高強度運動的患者,中等強度的運動也足以達到改善脂肪堆積的效果。此外,減少靜坐也可降低全因死亡率。

合理心理解壓

隨著社會競爭日趨激烈和生物-心理-社會醫學模式的快速發展,精神因素逐漸受到重視。根據有關報導,巨大心理壓力下產生的負面情緒會使交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活和失衡,導致糖脂代謝紊亂及肝臟慢性炎症反應,進而導致NAFLD的發生、發展。

一項動物研究表明,持續給予12周應激的小鼠相比於對照組的小鼠,肝臟指數、肝臟總膽固醇、甘油三酯、ALT、AST等指標明顯升高,肝臟組織學也呈現出肝脂肪變性、小葉內炎症以及肝細胞氣球樣變。因此合理的情緒宣泄在防治NAFLD方面也發揮著重要作用。

減少污染物的接觸

雙酚A被稱為環境內分泌干擾物,它是生產密封膠的原材料。人群主要是通過接觸使用這種密封膠密封的物品或食品,而廣泛暴露於雙酚A下。有流行病學調查證實,中老年人尿中的雙酚A含量與胰島素抵抗和肥胖呈正相關。因此,避免與污染物的接觸,也可降低NAFLD發病風險。

藥物治療

生活方式的干預是NAFLD一線治療方法,但在改變生活方式3~6個月後,各項代謝指標改善程度未達預期則考慮使用藥物治療。NASH進展期、纖維化進展風險增加的早期、炎症活動程度較高的活動期NASH也是使用藥物治療的指征。

降糖藥物

胰島素增敏劑

噻唑烷二酮類是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ、上調脂聯素的表達、促進肝臟脂肪酸氧化、減少脂肪從頭合成,改善胰島素敏感性和減少肝臟脂肪堆積。其代表藥物在國內上市的目前有吡格列酮、羅格列酮。噻唑烷二酮類藥物已經證實在降低ALT、AST以及改善肝臟脂肪變性和小葉性炎症方面有顯著效果。但羅格列酮對肝纖維化無明顯改善,而吡格列酮可能逆轉NASH纖維化,另一項研究也表明,吡格列酮可改善纖維化評分。此外,噻唑烷二酮類還可降低心腦血管事件風險。但在使用該類藥物時應注意煩躁、下肢水腫、疲勞等不良反應,長期應用還可能增加骨質疏松及骨折風險,甚至誘發心力衰竭和膀胱癌等。

二甲雙胍主要是通過減少糖異生、肝臟葡萄糖輸出、間接增加骨骼肌葡萄糖吸收和改善胰島素敏感性降低血糖。一項薈萃分析結果顯示,二甲雙胍可降低轉氨酶水平,但在改善肝臟組織學方面效果不顯著。因此,二甲雙胍可用於NAFLD伴有2型糖尿病患者,但尚不推薦用於治療單純NAFLD。

腸促胰島素

生理性胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide,GLP)1是腸-胰島素軸中重要的腸促胰島素,其發揮降糖作用的主要機制是促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制腸蠕動、調節神經衝動降低食欲等。臨床試驗已經證實胰高血糖素樣肽-1長效類似物可模擬GLP-1功能發揮降糖作用。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結果顯示,其代表藥物利拉魯肽可明顯改善肝氣球樣變,同時減緩纖維化的進展,但使用過程中應注意胃腸道反應。

二肽基肽酶4可迅速水解GLP-1,因此二肽基肽酶4抑制劑可以抑制GLP-1過快被水解,延長其發揮作用時間。

靶向藥物

奧貝膽酸

奧貝膽酸是強效的膽汁酸核受體法尼酯衍生物X受體(FXR)激動劑,它通過激活FXR,減少肝臟脂肪堆積、改善脂肪變性和胰島素敏感性,被譽為治療NAFLD最有前景的藥物。

一項隨機對照試驗顯示,伴有2型糖尿病的NAFLD患者在給予6周奧貝膽酸後,與對照組相比,胰島素敏感性明顯改善,而且肝臟炎症和纖維化標誌物均減少。但同時得注意瘙癢、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低等副作用。目前,該類藥物正處於臨床試驗中。

CC趨化因子受體2/5型雙重拮抗劑——cenicriviroc

肝臟受損後會大量釋放CC趨化因子,其受體與位於炎症細胞上的配體結合後會促進炎性細胞浸潤和纖維化形成。cenicriviroc通過阻斷配體和受體的結合來減少炎性細胞浸潤和纖維化形成。已有研究證實cenicriviroc的應用可明顯改善中度肝損害患者的纖維化程度。目前正處於Ⅱ期臨床試驗中。

大麻素受體1阻滯劑

肝臟中的大麻素受體1可促進脂肪堆積導致脂肪肝。此外,肝細胞中大麻素與大麻素受體1結合還可導致胰島素抵抗。因此,大麻素受體1阻滯劑可靶向阻止大麻素配受體結合,從而改善肝臟脂肪堆積和胰島素抵抗。由於大麻素受體1主要存在腦組織中,對中樞神經系統的影響大於外周,因此服藥後抑鬱、焦慮等負面情緒是最主要的副作用。目前,該類藥物雖具有潛在的治療NAFLD的價值,但暫未形成可用於臨床的藥品。

抗氧化劑

針對NAFLD氧化應激和脂質過氧化損傷的第二次打擊機制,維生素E作為抗氧化劑可阻斷肝細胞固有凋亡途徑和防止氧化應激,從而避免肝損傷。

一項PIVENS試驗表明,維生素E在降低ALT和AST、改善脂肪變性和肝臟炎症方面效果顯著,但對肝纖維化改善效果不明顯。

此外,維生素E與胰島素增敏劑的聯合會使效果更加顯著。但若長期或大劑量服用時則可能會增加全因死亡率、腦血管意外等風險。

調脂藥

他汀類

它是通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A降低低密度脂蛋白膽固醇和心血管事件發生風險。一項研究證實,他汀類藥物的使用可改善肝臟組織學變化,包括肝纖維化。但肝衰竭和肝硬化失代償期患者禁用,使用過程中可引起血清ALT增高,但這種異常可在不減量或停藥時消失。

硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑

硬脂酰輔酶A去飽和酶是單一不飽和脂肪酸合成的關鍵酶。硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑可減少脂肪酸的合成、增加脂質的β氧化,從而減少肝臟脂肪堆積。一組試驗結果表明,硬脂酰輔酶A去飽和酶可減少肝臟脂肪含量,而且與劑量呈正相關。但目前該藥安全性和有效性尚須進一步驗證。

減肥藥

減輕體質量是降低NAFLD發病率非常有效的干預。對於肥胖患者減肥措施首選生活方式干預,若6個月內體質量下降不理想,則建議應用1種或多種藥物進行干預。減肥藥中,奧利司他最具代表性,它主要通過切斷外源性脂肪吸收,促進體質量減輕。對於BMI≥30 kg/m^2和BMI≥27 kg/m^2同時伴有其他高危因素的患者可以考慮應用奧利司他等藥物減肥,但需注意其不良反應。

根除幽門螺桿菌

幽門螺桿菌感染導致NAFLD的作用機制尚未清楚,但近年來許多研究結果支持幽門螺桿菌感染可致NAFLD。一項根除幽門螺桿菌治療效果評估試驗表明,根除幽門螺桿菌後,伴有NAFLD患者的肝功能、血脂指標明顯改善,臨床症狀也有所好轉。

手術治療

減重手術

無論NAFLD患者有無肝纖維化,減重手術均可減輕體質量、保護肝臟,但從成本-效益出發,纖維化等級達到F3時,手術才最有意義。手術類型多種多樣,亞洲國家多採用袖狀胃切除術的方法。研究證實,減重手術除了可以快速有效的達到並維持理想體質量外,還可改善肝功能及組織學變化、胰島素抵抗、糾正糖脂代謝紊亂,術後生活質量也明顯提升。但在改善NAFLD相關並發症方面尚無可靠證據支持。

肝移植

對於晚期NAFLD患者,肝移植不僅可以徹底解決肝臟原發病灶,還可以最大程度緩解並發症。為了確保達到預期效果和最大程度降低並發症發生的概率,術後必須輔以合理的生活方式。然而肝移植手術目前仍存在諸多挑戰,最突出的問題是復發率高,可達50%以上,同時還伴有較高心血管等並發症發病風險;其次是供體短缺問題。

調節腸道微生態

人體的腸道尤其是結腸,是人體最大的貯菌庫及內毒素池。腸道微生態失衡可減弱腸道的屏障作用,使腸菌及其毒素移位至肝臟,加重NAFLD病情。除菌群數量可影響腸道微生態外,菌群分泌、修飾和降解的代謝產物也可通過參與宿主的糖脂代謝來影響腸道微生態,進而影響NAFLD的發生、發展。針對此發病機制,目前有3種治療思路:(1)口服益生菌和益生元;(2)糞菌移植;(3)補充腸菌代謝產物。

補充益生菌和益生元

口服益生菌可改善腸道菌群失調、增強腸道的屏障作用、避免引起腸壁運動障礙、腸道炎症乃至導致肝臟炎症與纖維化。相關研究表明,加用益生菌組在緩解臨床症狀以及改善肝功能和脂質代謝方面均比單純用保肝藥物組效果更顯著。

益生元是一些不能被人體吸收利用但可以被腸道菌群分解代謝的物質,而這些物質又有益於腸道菌群的協調。對於NAFLD患者,補充益生元後可明顯改善胰島素抵抗、肝臟組織學變化。

糞菌移植

糞菌移植是指將健康人的糞便中的功能菌群移植到患者腸道中,幫助患者腸道建立正常菌群平衡,改善患者腸道微生態。一項動物實驗表明,對一組NASH小鼠模型進行糞便移植後,小鼠腸道中正常菌群數量增加、肝臟組織學顯著改善。但糞菌移植後,應注意發熱、嘔吐、胃腸道痙攣和心動過速等不良反應。

補充腸菌代謝產物

補充腸菌代謝產物可以提高外源菌群在宿主內的存活率,降低宿主對菌群的排斥,因此可明顯增強口服益生菌和糞便移植這兩種方法的治療效果。

基因治療

RNA干擾已成為基因沉默的創新技術,是指利用一段高度特異的沉默基因引發降解一段特異性mRNA。它的優勢在於它提供了幾乎所有基因靶向的可能性並允許選擇性沉默一個或幾個基因,因此被廣泛認為是分子生物學的一個重要突破。目前肝臟已被廣泛選擇作為RNA干擾療法開發的模型系統,有望成為肝臟疾病終末期肝移植的替代方案。


引證本文:索宇鴻, 劉近春. 非酒精性脂肪性肝病的治療進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(10): 2232-2236.

本文編輯:朱晶

微信編輯:邢翔宇