防治乳腺癌,安吉麗娜·裘莉你學不起啊!

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文丨袁越

好萊塢明星安吉麗娜·裘莉的壯舉想必大家都知道了,她有乳腺癌家族史,又通過基因檢測查出自己不幸攜帶了一種強致癌基因,於是她毅然決定做了乳房切除術,之後又切了卵巢,因為這個基因突變還會增加卵巢癌的風險。

圖片來自wiki.common

以裘莉的影響力,立刻就有很多婦女學她的樣子去做乳腺癌基因檢測,結果卻讓她們大失所望。雖然有些人確實通過檢測發現了乳腺癌基因的異常突變,但醫生們卻不知道下一步應該怎麼做。原來,裘莉攜帶的那個乳腺癌基因叫作BRCA1,其本身是個很有用的基因,負責編碼一種DNA修復酶。如果這個基因出了差錯,導致DNA修復機制出了問題,乳腺和卵巢細胞就會開始積累基因突變,結果可想而知。

問題在於,BRCA1是個很大的基因,有可能出錯的基因位點有好多個,到底哪個才是壞突變呢?這就需要大數據了。要知道,這個致癌基因當初之所以被發現,就是拜大數據所賜。研究人員分析了成千上萬個乳腺癌患者的基因,發現有很多突變都位於BRCA1基因內,這才終於把BRCA1揪了出來。

根據權威的「美國醫學遺傳學和遺傳組學學會」(ACMG)統計,目前已經確認的BRCA1致癌突變一共有60個左右,如果你去做基因檢測,發現自己的基因突變是這60個之一,基本上就可以斷定你屬於乳腺癌高危人群,可以效仿裘莉了。事實上,裘莉攜帶的那個基因突變不但就在這個范疇之內,而且屬於其中最厲害的突變之一,她這才決定立刻動刀,防患於未然。

但是,臨床上已經發現的BRCA1基因突變有數千個之多,其中大約2500個屬於「疑似有害突變」,也就是說科學家們沒有過硬的證據,無法確定它們到底是好是壞,危險程度有多大。這種情況會讓病人和醫生們左右為難,切除吧怕白切了,不切吧萬一今後得了癌症怪誰呢?

圖丨攝圖網

事實上,就在裘莉動手術的第二年,就有4位病人切除乳房後卻發現她們攜帶的BRCA1突變是良性的。

解決這個問題有兩個辦法,其一是增加數據量,爭取每一個突變都收集到足夠多的病例。但BRCA1的基因突變理論上至少有4000多種可能性,其中肯定有很多基因突變屬於罕見突變,其病例數量很難大到足以用來分析其好壞的程度。

另一個辦法就是把這些基因突變拿到實驗室里依次研究一遍,看看它們改變的到底是哪個氨基酸,是否會對DNA修復酶的正常功能有負面影響。但是,因為缺乏好用的基因編輯工具,這個辦法費時費力,幾乎不可能完成。好在幾年前一種全新的基因編輯工具CRISPR–Cas9問世了,研究人員如獲至寶,紛紛將其運用到基因研究領域當中,其中就包括乳腺癌的基因檢測。

圖丨攝圖網

格里格·芬德利(Greg Findlay)是美國華盛頓大學醫學院的博士生,他在導師傑·申杜雷(Jay Shendure)教授的主管下開發出了一套全新的測試方法,可以在很短的時間里只花少量的錢就把所有可能發生的BRCA1基因突變全都研究一遍。

簡單來說,芬德利找到了一株人類細胞系,對BRCA1基因有很強的依賴性。如果該基因的功能稍微有點弱,細胞立刻就長不好了,甚至會很快死亡。他用CRISPR–Cas9工具編輯了該細胞系的BRCA1基因,使得所有可能發生突變的4000個位點全都發生至少一次突變。然後他把這群細胞在適當條件下培養11天,再對BRCA1基因進行定量測序,找出每一種突變的出現頻率。凡是出現次數符合預期的基因突變都應該是不會致癌的,出現次數比預期少的突變則很可能是致癌的。

圖丨攝圖網

芬德利將研究結果寫成論文,發表在2018年9月12日出版的《自然》(Nature)雜誌上。結果顯示,運用這項技術篩查出來的惡性乳腺癌基因突變和已有的臨床數據相對照,符合率高達96%。

專家們評論說,該項研究成果雖然尚不能立刻用於臨床,但潛力巨大,有可能徹底改變癌症基因篩查的格局。更重要的是,這項技術挑戰了「大數據」在醫學研究領域至高無上的地位,或許今後科學家們可以對基因突變挨個進行功能性研究,再也不用僅僅依靠大數據去推測其功效了。

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