精神藥理學3.0時代 | 專家視角

毫無疑問,過去半個世紀內發生的精神藥理學革命不僅改變了精神醫學,也刺激了神經科學的巨大發展。

——題記

作者:Henry A. Nasrallah教授,美國聖路易斯大學醫學院

長期以來,精神醫學一直被弗洛伊德心理學所統治。然而,當人們發現嚴重精神障礙可以使用藥物治療時,精神醫學做到了從精神分析向藥物治療的徹底進化,沙發也不再是診室的必需品。

精神藥理學1.0

1952年之前,一個普遍存在的信條是:「瘋了就是瘋了,無法逆轉。」因此,數以百萬計的各類精神障礙患者被鎖在精神病院里,而這也進一步加劇了精神疾病的污名化。

此後,第一種抗精神病藥氯丙嗪問世,該藥可以「神奇」地消除住院多年患者的幻覺妄想。就革命性而言,這一偶然而具有歷史意義的發現堪比抗感染領域的青黴素;然而,令人難以理解的是,青黴素的發現者獲得了諾貝爾獎,而氯丙嗪的發明者則遭到冷落。今天的大部分人並不知道,氯丙嗪誕生之前,美國每兩張病床就有一張屬於精神障礙患者;正是由於氯丙嗪及之後一系列第一代抗精神病藥(FGAs)的廣泛應用,美國醫院在上世紀七八十年代迎來了關閉潮。

1952-1987年可以被視為精神藥理學1.0時代,包括屬於以下六大類藥物的數十種FGAs:吩噻嗪類、噻噸類、丁酰苯類、二苯並氮䓬類、二氫吲哚酮類、二苯氧氮平類。精神藥理學1.0時代還包括用於治療抑鬱的單胺氧化酶抑制劑及三環類抗抑鬱藥,以及用於治療雙相躁狂的鋰鹽。

具有諷刺意味的是,作為第二代抗精神病藥(SGAs)的「隱姓埋名」的種子,氯氮平在1959年混在FGAs的早期浪潮中問世,1972年進入歐洲,1974年慘遭退市,罪魁禍首在於臨床試驗中未能發現的中性粒細胞缺乏所致死亡。

精神藥理學2.0

上世紀八十年代後期,我們進入了精神藥理學2.0時代,這一時期同樣具有變革意義。

1987年,第一種臨床應用廣泛的選擇性5-HT再攝取抑制劑——氟西汀進入臨床,標誌著精神藥理學2.0時代的開端。1988年,氯氮平華麗復活,成為FDA批准的第一種難治性精神分裂症治療藥物。作為第一種SGAs,氯氮平與其他所有FGAs不同,幾乎不引起急性錐體外系副作用(EPS),並成為其他所有SGAs的模板。自1993年開始,各種SGAs不斷湧現。在藥廠科學家的手中,所有SGAs均在模仿氯氮平的受體效應:對5-HT2A受體的親和力遠遠強於D2受體。

與此同時,三種多巴胺受體部分激動劑及多種雜環類抗抑鬱藥也進入臨床;直到2017年,這一過程仍在持續。11種獲批治療精神分裂症的SGAs中,7種同時獲批治療雙相躁狂,2種獲批治療雙相抑鬱,直指臨床中巨大的未滿足的需求。

精神藥理學3.0

精神藥理學3.0時代已拉開序幕。過去數年間,具有里程碑意義的研究發現,靜脈給予氯胺酮可在數小時內改善嚴重難治性抑鬱及自殺衝動,精神藥理學3.0時代開始萌芽。第一種氯胺酮產品——艾氯胺酮(esketamine)可經鼻給藥,有望在不遠的將來獲FDA批准上市。順應時代潮流,其他一些快速起效的抗抑鬱藥也正在研發之中,包括靜脈劑型的東莨菪鹼及rapastinel,以及吸入劑型的一氧化二氮。

其中,以下三種重要的新藥問世:

▲ 匹莫范色林(Pimavanserin):屬於5-HT2A受體反向激動劑,是FDA批准的第一種也是目前唯一一種非多巴胺受體拮抗的抗精神病藥,用於治療帕金森病相關精神病的妄想及幻覺。該藥正在接受臨床研究,評估其針對精神分裂症及阿爾茨海默病相關精神病的療效。目前,尚無任何一種藥物獲FDA批准治療阿爾茨海默病相關精神病。

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▲ Valbenazine:第一種獲批治療遲發性運動障礙(TD)的藥物;近六十年來,TD的治療始終存在著未滿足的需求。該藥機制新穎,通過抑制囊泡單胺轉運體2(VMAT2)改善多巴胺超敏,而後者被視為TD的潛在機制。

▲ Deutetrabenazine:在Valbenazine之後數月獲FDA批准,同樣用於治療TD,且機制與Valbenazine相同。該藥也獲批用於治療亨廷頓舞蹈病。

精神藥理學3.0時代的其他重要進展包括,將致幻劑改造為創傷後應激障礙(PTSD)、焦慮及抑鬱的新型治療藥物。人們正在認識到,阿片能系統在抑鬱的發生發展中扮演著關鍵角色;很多研究顯示,丁丙諾啡具有抗抑鬱及抗自殺效應。最新研究顯示,納曲酮預處理可阻斷氯胺酮的快速抗抑鬱作用,提示後者的抗抑鬱機制可能並非只有拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體那麼簡單。

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眼下另一種新型抗抑鬱機制以brexanolone為代表,該藥屬於GABA-A受體變構調節劑;目前認為,GABA-A受體系統在妊娠期內處於休眠狀態,而在產後抑鬱患者中未能再激活,進而被視為產後抑鬱的潛在治療靶點。

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未來

精神藥理學3.0時代的早期進展也為未來指明了方向。此處必須提到藥廠的重要角色。很多人仇視制藥公司,一些大的醫學院校甚至妖魔化藥廠,並與其保持距離。然而事實上,藥廠才是地球上真正研發精神障礙治療藥物的機構,其中82%手上還沒有獲FDA批准的藥物。精神醫學研究者及醫生應與藥廠展開合作,向藥廠有效傳遞患者急迫的、未獲滿足的需求,以便藥廠動用其研發資源,有針對性地解決這些需求。

本著以上精神,以下是我個人希望能在精神藥理學3.0時代及未來可以問世的「心願清單」:

1. 新型抗精神病機制,基於精神分裂症及相關精神病領域的最新神經生物學研究進展,如:抑制小膠質細胞激活;修復線粒體功能異常;糾正NMDA受體功能低下;抑制細胞凋亡;增強神經發生;修復髓鞘病變;抑制神經炎症及氧化應激;提高神經生長因子水平;神經甾體療法(如雌激素);利用微生物菌群對腸腦(enteric brain)及腦部的影響。

2. 長效抗抑鬱藥及心境穩定劑。治療不依從導致反復發作後,心境障礙的病程會發生不良轉變,遷延為難治性。

3. 人格障礙的治療手段,尤其是邊緣型人格障礙及反社會型人格障礙。

4. 酒精使用障礙的有效治療手段。

5. 攻擊行為的治療藥物。

6. 預防物質使用障礙的疫苗。

7. 針對特定疾病時相的藥物治療。證據顯示,疾病前驅期、首次發作及多次發作時的神經生物學存在很大差異。

8. 調節表觀遺傳學的藥物,以抑制風險基因及促進保護性基因的表達。

做到上述目標可能需要幾十年及千億美元,但我個人仍對前景保持樂觀。此外,精準醫學領域的進步有助於每位患者選擇正確的藥物,而一些突破性的技術,如多能幹細胞、光遺傳學、CRISPR基因編輯技術等,也有望創造神經精神障礙生物學、診斷、治療及預防的革命。

若能投入足夠的資源,精神藥理學的未來一片光明。事實上,精神障礙及成癮每年已經對我們造成了千億美元級別的直接或間接成本,而強化研究有望一舉兩得,同時治療疾病及降低經濟成本。精神藥理學3.0仍在推進,並與其他非藥物治療手段伴行,包括神經調控技術(如電休克、經顱磁刺激、迷走神經刺激及其他一些研發中的手段);加上循證學心理治療,包括認知行為治療、辯證行為治療、人際治療等,這些共同構成了精神科治療的最前沿。

1952年的精神科醫生的幻想已成為現實,治病救人的夙願也得到了更好的做到。

面對首發精神病患者,精神科或許應向心內科學習

文獻索引:Nasrallah HA. Psychopharmacology 3.0. Current Psychiatry. 2018 November;17(11):5-7