|必讀|科學家用CRISPR鑒定出200多種與自閉症相關的基因

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最近,發表在《分子細胞》上最新一項研究揭示:用CRISPR技術篩選微外顯子可變剪接調控中,繪制出由200多個編碼不同功能蛋白質的基因組成網路。而這些基因與自閉症相關。

《分子細胞》雜誌刊發一項最新研究顯示:研究人員使用CRISPR技術篩選微外顯子可變剪接調控中,繪制出由200多個編碼不同功能蛋白質的基因組成網路(如下圖)。其中,許多基因在以前研究中已證實與自閉症相關

自閉症譜系障礙相關的基因網路

多倫多大學唐納利細胞和生物分子研究中心的本傑明·布蘭考教授和該研究第一作者托馬斯博士在此項研究中發現:與自閉症譜系障礙(ASD)相關的、200多個參與可變性剪切調控的基因組成網路經常被中斷。

可變性剪切是一種使蛋白質分子(細胞的功能單位)功能多樣化的過程。布蘭考教授在此前研究已證實,這一過程的中斷與自閉症患者大腦連接和行為改變密切相關。

布蘭考教授也是史丹佛大學醫學系主任,他指出:這項研究揭示了一種與自閉症遺傳相關基因中的極短編碼片段剪接機制,為基於這種機制開發新的療法提供了思路。目前,醫學上對於自閉症仍無有效療法。

自閉症因其對社會行為的影響而聞名,它被認為是由胚胎發育過程中大腦連接障礙所引起。數以百計的基因與自閉症有關,因而使得其遺傳學基礎難以理清。

布蘭考教授的研究團隊在此前研究中發現,在很大一部分自閉症患者中,基因微外顯子被破壞了。此後,小基因片段或微外顯子的可變性剪接已成為自閉症分子基礎上一個罕見的,但也是統一的概念。

微外顯子作為一種微小的蛋白質編碼DNA片段,在神經回路形成過程中影響著蛋白質的相互作用。微外顯子在大腦中尤其重要。在剪接過程中,存在於 RNA模板中,指導蛋白質合成。剪接能夠利用蛋白質編碼片段或外顯子不同組合,作為一種提高細胞中蛋白質變體功能的手段。

雖然科學家們已知悉長度為150個鹼基的外顯子是如何被剪接的,但仍不清楚長度僅為3-27個鹼基的微小外顯子是如何在神經細胞中被利用的。

布蘭考教授指出:太短的微外顯子給剪接過程帶來了挑戰,多年來這些微小的外顯子是如何被識別和剪接的一直是個謎!

為了解答這個謎題,托馬斯博士開發了一種識別涉及微外顯子剪接基因的方法。研究人員在唐納利中心使用強大的編輯工具CRISPR技術,從培養的腦細胞基因組中的2萬個功能基因中找出需微外顯子剪接的基因,總共鑒定出233個基因,這些基因的不同作用表明微外顯子是由一個廣泛的細胞組成的網路所調控。

布蘭考教授認為使用CRISPR技術篩選的一個明顯優勢在於,能捕獲直接或間接影響微外顯子剪接的基因,並了解不同的分子通路如何影響剪切過程。

了解微外顯子剪接的精確分子機制將有助於指導今後開發自閉症和其他疾病的潛在治療方法。例如,由於自閉症患者的微外顯子剪接中斷,研究人員就可以針對性的開發出將其恢復至正常水平的藥物。

托馬斯博士指出:基於這項研究,現在更容易理解微外顯子是如何在大腦中被識別和拼接的機制。就可以利用適當方法,針對性地開發出神經發育障礙的新療法。

由此可見,紮實的基礎研究是創新思路的啟蒙和開始。

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