參附注射液急重症臨床應用專家共識

參附注射液是由紅參、附片提取制成的中藥注射劑,1987 年獲得上市許可,應用於臨床已有 30餘年歷史,臨床上被廣泛用於休克、心肺復蘇、心力衰竭等急危重症,列為《 國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》甲類品種。 上市後再評價研究表明,參附注射液安全性高,並且具有良好的衛生經濟學效益。

因此,參附注射液被《 中國嚴重膿毒症/膿毒性休克治療指南》、《 心肺復蘇與中西醫結合急救指南》、《 急性心肌梗死中醫臨床診療指南》、《 慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》等多個國內指南和共識推薦,是臨床治療急危重症必備的中成藥。

公開發表的有關參附注射液的基礎和臨床學術論文共計3000餘篇(其中 SCI收錄近60篇),積累了大量的臨床數據和使用經驗。 為了促進參附注射液在臨床上的合理使用,並運用新的循證醫學證據來指導臨床用藥,中國醫師協會急診醫師分會和中國研究型醫院學會休克與膿毒症專業委員會組織多位有相關經驗的臨床專家對參附注射液在急重症臨床應用的循證醫學證據進行廣泛的討論,共同起草和制定了《 參附注射液急重症臨床應用專家共識》(以下簡稱《 共識》),以供臨床醫師、藥師在臨床工作中參考。《 共 識 》 的 數 據 來 源 包 括: ① SciFinder 及PubMed中截止到2018年5月參附注射液的相關文獻;②中文數據庫中截止至2018年5月參附注射液的相關文獻;③專家的個人經驗及意見。 相應證據及推薦等級見表1 。

1 參附注射液基本介紹

1.1 參附注射液方解

參附注射液源於傳統中藥參附湯,最早見於宋代嚴用和的《 濟生方》,由紅參、附片組成。 方中紅參性甘、微苦、平,歸脾、肺、心經,大補元氣,復脈固脫,用於體虛欲脫、肢冷脈微、久病虛羸等,重用以固後天。 附子性辛、甘、大熱,歸心腎、脾經,回陽救逆,補火助陽,用於亡陽虛脫、肢冷脈微等,以補先天,又可助紅參補氣之功。 二藥相伍,上溫心陽,下補命火,中助脾土,力專效宏,作用迅速。 《 刪補名醫方論》記載:補後天之氣無如人參,補先天之氣無如附子,此參附湯之所由立也。 二藥相須,用之得當,則能瞬息化氣於烏有之鄉,頃刻生陽於命門之內,方之最神捷者也。 臨床上主要用於陽氣暴脫的厥脫症(感染性、失血性、失液性休克等);也可用於陽虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉、痹症等。

1.2 參附注射液有效成分及非臨床藥動學研究

參附注射液是由紅參、附片經現代制藥工藝提取制成的淡黃色或淡黃棕色的澄明液體。 中國藥科大學李萍團隊通過核磁共振(NMR)、高效液相色譜-飛行時間質譜(HPLC-TOF-MS) 等方法,明晰了參附注射液95.83%的主要成分群,主要是人參皂苷、生物鹼、糖類、無機鹽、氨基酸。 北京中醫藥大學和軍事醫學科學院團隊進一步對參附注射液中的23種生物鹼、19種人參皂苷進行定性分析,11種生物鹼和16種人參皂苷進行定量分析,人參 皂 苷 總 含 量 為 600~900μg/ml, 人 參 皂 苷Rg1、人參皂苷 Rb1和人參皂苷 Rc是主要成分;生物鹼總含量為2~12μg/ml,其中苯甲酰新烏頭鹼(BMA)/附子靈(FN)等含量較高。

中南大學藥學院開展了參附注射液主要成分Rg1、Rb1、Rc、BMA、FN 在Beagle犬體內的藥動學研究,研究給藥劑量與指標成分暴露量之間的關係。參附注射液單次給藥後,主要成分 Rg1、Rb1、Rc、BMA、FN 在2~8 ml/kg(50~200 ml/kg臨床劑量)範圍內,體內過程符合線性動力學特徵,給藥劑量與體內暴露量呈線性關係。 多次給藥後,5種成分的消除規律與單次給藥無明顯改變,表明多次給藥不影響藥物體內代謝。 BMA、FN、Rg1在連續給藥5d後能達到穩態,無體內蓄積;Rb1、Rc連續給藥後在體內將出現(依藥動學規律)「合理蓄積」。

1.3 參附注射液的急性毒性、長期毒性及制劑安全性

1.3.1 急性毒性 參附注射液以20、40、80ml原液/(kg·d)的劑量單次或24h內分2次靜脈注射給予SD大鼠,未見毒性反應;以50ml原液/kg的劑量單次靜脈滴註給予 Beagle犬,可引起犬一過性類過敏症狀,推測與輔料中所含的吐溫-80有關。除此之外,各組 Beagle犬未見其他明顯毒性。

1.3.2 長期毒性 參附注射液以5、10、20ml原液/kg(分別 相 當 於 臨 床 最 大 用 藥 劑 量 的 3、6、12倍)的劑量連續1個月經尾靜脈注射給予SD大鼠,大鼠一般狀況良好,體重、血液學、血液生化、大體解剖及組織病理學檢查等各項指標均未見明顯異常。

1.3.3 制劑安全性 參附注射液(1.67、3.34 ml原液/kg)豚鼠主動和被動過敏實驗均為陰性。 日本大耳白兔耳緣靜脈單次、多次注射參附注射液對兔耳緣靜脈血管未見明顯刺激性,家兔單次、多次肌肉注射參附注射液對兔股四頭肌無明顯刺激性;參附注射液原液對兔紅細胞無溶血和凝聚作用。

1.4 參附注射液作用機制

1.4.1 改善體循環

參附注射液通過調節心室重構後的 TGF-β/Smads信號轉導通路,降低 Smad2和Smad3蛋白表達的同時增加 Smad7的表達,改善心室結構和功能,減少心肌纖維化,降低血清腦尿鈉肽(BNP) 水平,保護心肌細胞,同時減輕心肺復蘇後心肌β-腎上腺素受體轉導系統損傷而改善心功能。 參附注射液能增加心肌收縮力,顯著增加血管灌流量,提高平均動脈壓,提高心排量、左室射血分數,改善大循環。

1.4.2 改善微循環

參附注射液能夠增加全身毛細血管網開放數量、微動脈管徑和血流速度;增加微血管流動指數,增加灌註血管密度和比例,改善小微血管和大微血管中的微循環血流量,同時可以提高氧輸送、氧耗、氧攝取率,改善組織氧代謝,降低血乳酸。

1.4.3 保護臟器細胞

參附注射液能夠提高缺血再灌註心肌組織中磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP) 的水平,降低 MDA 水平,提高SOD活性,減少細胞遊離鈣濃度,防止鈣超載,清除氧自由基,抑制脂質過氧化物產生。 通過 PI3K/Akt通路激活心肌eNOS而發揮心肌保護作用;提高 Na+-K+-ATP 酶和 Ca2+-ATP 酶活性 而 改 善 心 肌 能 量 代 謝; 通 過 調 節 Bcl-2/Bax,抑制半胱胺酸-天門冬胺酸酶(Caspase-3)活性而抑制缺氧/復氧誘導的心肌凋亡;通過抑制TNF-α、IL-6、IL-8等炎性細胞因子的過度產生而減輕炎症反應對細胞的傷害,改善線粒體超微結構從而發揮抗損傷作用。 對於缺血再灌註引起的其他臟器(腦、肺、肝) 損傷也有很好的保護作用。

1.4.4 增強細胞免疫

能增加外周血中的 CD4+和 CD8+ T 細 胞 數 量 以 及 在 單 核 細 胞 中 上 調HLA-DR 表達,增強細胞免疫。

2 參附注射液的臨床應用

2.1 改善心功能

2.1.1 心力衰竭 一項包含了97個隨機對照研究涉及8202個心力衰竭患者(92個試驗為慢性心力衰竭的患者,5 個試驗為急性心力衰竭的患者)的 Meta分析顯示,加用參附注射液(參附組) 可明顯改善患者的心率、血壓和 SV、CO、CI、E/A 以及LVEF,且其 NT-proBNP 的表達量明顯低於對照組。 此外,參附組還可以增加6 min步行距離,降低病死率,治療平均有效率較對照組提高17%(基於 NYHA 臨 床 狀 態 分 級 和 Killip 的 分 級 標準) 。 在消除病因、擴張血管等常規治療基礎上加用參附注射液,發現參附組 TIMP-1水平顯著高於對照組,MMP-3 水平顯著低於對 照 組 (P <0.05)。 MMP-3在心力衰竭患者心室重構中有重要作用,TIMP-1 是延緩心室重構重要因素,提示參附注射液可能會影響 TIMP-1、MMP-3的表達,進而抑制或延緩心室重構過程,這對心力衰竭患者的遠期預後是有益的,但其具體的作用機制還需要進一步來證實。

一項隨機對照試驗在常規治療的基礎上加用參附注射液稀釋後靜脈滴註,結果發現參附組除了改善 CO 的程度優於對照組(P <0.05)之外,治療後外周血 CD34+ 細胞數量較治療前明顯升高,差異有統計學意義(P <0.01)。 說明參附注射液能明顯改善心臟收縮功能,且能顯著增加外周血 CD34+ 細胞數量,促進骨髓幹細胞動員,這可能是其改善心功能的機制之一。 另有隨機對照試驗顯示,在常規內科治療基礎上加用參附注射液 100 ml稀釋靜脈滴註治療,觀察組治療後的NYHA 心功能分級Ⅳ級所占比例明顯低於對照組(P<0.05) 。

心力衰竭在中醫中屬於「陽氣虛脫證」范疇,臨床表現為心悸喘促,不能平臥,甚則張口抬肩,煩躁不安,面色青灰,四肢厥冷,昏厥譫妄,舌質紫暗,脈沉細微絕,用參附注射液以回陽救逆、益氣固脫。《 急性心肌梗死中醫臨床診療指南(2016)》推薦參附注射液用於急性心力衰竭的治療,推薦強度:強。《 慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》推薦心力衰竭急性加重的患者可選用參附注射液。

2.1.2 心源性休克

隨機對照研究顯示,在內科常規治療基礎上加用參附注射液治療心源性休克患者,參附組治療後心率為(90±17)次/min,明顯低於對照組(106±19) 次/min(P <0.05),血壓為[(102.0± 17.3)/(69.0 ± 11.3)]mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 顯 著 高 於 對 照 組 [(79.5 ±9.8)/(61.5 ± 3.8)]mmHg(P<0.05),且參附組治療後收縮末期容積、舒張末期容積和射血分數明顯優於對照組(P <0.05) 。 參附注射液聯合基礎治療在病死率、有效率、2h後心率、2h後及2周後收縮壓、舒張壓及射血分數方面都優於基礎治療組〔 。 應用 參 附 註 射 液 聯 合 主 動 脈 內 球 囊 反 搏(IABP)治療心源性休克,能顯著改善休克症狀,加快血流動力學達到穩定時間,縮短ICU 住院時間,降低住院期間病死率,減少心源性休克患者對主動脈內球囊泵的依賴及病程。

心源性休克在中醫中屬於「陽脫證」范疇,表現為神志淡漠、心慌氣促、聲短息微、四肢厥冷伴大汗淋漓、舌淡、脈微欲絕或不能觸及,用參附注射液以回陽救 逆。 《 急 性 心 肌 梗 死 中 醫 臨 床 診 療 指 南(2016)》推薦參附注射液用於心源性休克治療,在常規抗休克治療的基礎上加用參附注射液可以進一步提高治療有效率,提高血壓,控制心率,增強心臟功能。 推薦強度:強。

2.1.3 其他 有研究顯示,參附注射液對於肺心病,心臟術後、急性心肌梗死、透析性低血壓等患者的心功能有明顯改善 作 用。 一 項 包 含 16 項RCT 和 一 項 臨 床 對 照 試 驗 總 計 1309 例 患 者 的Meta分析結果顯示,與常規治療相比,聯用參附注射液能顯著改善冠心病患者心電圖缺血性 ST-T改變,減 輕 心 絞 痛 症 狀, 並 且 具 有 良 好 的 安 全性 。 一項包含18個 RCT 研究共計900例患者的 Meta分析顯示參附注射液在心臟手術中心肌保護作用效果顯著,明顯改善心臟自動復跳率、術後1~2h內血肌鈣蛋白(cTnI)檢測值、術後拔除氣管插管時間。 相比常規治療,聯用參附注射液治療透析低血壓能夠顯著提高 SBP,減少低血壓發生率,治療有效率總體提高30% 。

急性冠脈綜合征在中醫上屬於心陽不振證,表現為胸悶或心痛較著,氣短,心悸、怔忡,自汗,動則更甚,神倦怯寒,面色恍白,四肢欠溫或腫脹,舌質淡胖,苔白膩,脈沉細遲,使用參附注射液以補益陽氣,溫振心陽;《慢性肺原性心臟病中醫診療指南》推薦對於正氣欲脫的患者,使用參附注射液溫補心腎。

推薦意見 1: 對 於 心 力 衰 竭 及 心 源 性 休 克 患者,推薦使用參附注射液改善心功能,改善心力衰竭症狀,提高綜合治療有效率(A1)。

推薦意見2:對於肺心病、心臟術後、急性心肌梗死、透析性低血壓等存在心功能異常的患者,推薦使用參附注射液,可顯著改善患者心功能(A1)。

推薦意見3:改善心功能,可採用參附注射液50~100 ml稀釋後靜滴,1~2次/d。 對於心力衰竭患者,常規搶救的同時用參附注射液 40 ml靜推,每15分鐘1次,每日使用參附注射液2~4次,或者50~100ml稀釋後靜滴,1~2次/d〔51〕 (A1)。

2.2 改善微循環

膿毒性休克 一項包含12項隨機對照試驗共904例膿毒性休克患者的 Meta分析顯示:與常規治療相比,加用參附注射液治療1h和6h後可使平均動脈壓進一步升高,差異有統計學意義;加用參附注射液治療後6h可進一步使心率趨於正常,並在治療6h和24h後可使血清乳酸水平降低,差異有統計學意義,同時可降低病死率 。 一項多中心、隨機、對照、開放臨床研究入組了199例膿毒性休克 患 者, 分 為 對 照 組 (97 例 ) 和 參 附 組 (102例)。 參附組接受常規治療並給予參附注射液,對照組接受常規治療並以與參附組相同的方式注射生理鹽水。 結果發現,以血乳酸濃度 4.5 mmol/L為分界點濃度時,參附組和對照組的7d生存率比較差 異 有 統 計 學 意 義 (參 附 組:83.3%; 對 照 組:54.5%;P=0.034),比對照組提高了28.8%,且參附組的 25%存 活 時 間 (28d) 明 顯 長 於 對 照 組 的25%存活時間(13d) 。

膿毒性休克在中醫中屬於「陽脫證」范疇,表現為神志淡漠、心慌氣促、聲短息微、四肢厥冷伴大汗淋漓、舌淡、脈微欲絕或不能觸及,用參附注射液以回陽救逆。 《 中國嚴重膿毒症/膿毒性休克治療指南(2014)》中推薦:陽脫症見冷汗淋漓、四肢逆冷、忽而昏聵、面赤唇紫、口開目閉、手撒遺尿、舌淡或紫、脈微欲絕或散大無根等,臨床常用參附注射液以益氣溫陽固脫。 陰陽俱脫而症見急病重病,突然大汗不止或汗出如油,精神疲憊不支,聲短息微,遺尿失禁,舌卷少津,脈微細欲絕或脈大無力等,可聯用參附注射液。 《 膿毒症中西醫結合診治專家共識》推薦參附注射液用於陽氣暴脫(邪盛亡陽)患者以回陽救逆。

推薦意見4:對於膿毒性休克患者,推薦在血管活性藥物使用的基礎上加用參附注射液以增加提升血壓的效果,穩定血壓,減少血管活性藥物用量(A1)。

推薦意見5:建議早期、足量、反復使用參附注射液,推薦劑量為100 ml稀釋後靜滴,1~2次/d。常規搶救同時用參附注射液 40 ml靜推,每 15分鐘1次, 連 續 用 藥 4~8 次, 待 血 壓 回 升 後 改 為100ml(加入5%~10%葡萄糖注射液)靜脈滴註,直至病情穩定,伴有糖尿病等特殊情況時,溶媒可改為0.9%氯化鈉注射液〔51〕 (A1)。

2.3 改善缺血再灌註損傷

2.3.1 心搏驟停綜合征 一項來自 50家三甲醫院包含1022例患者的隨機、單盲、對照、多中心臨床研究表明,對於發生心搏驟停經過心肺復蘇後自主循環恢復的患者,在西藥常規治療基礎上加用參附注射液100ml稀釋後靜脈滴註,2次/d。 與對照組相比,參附治療組患者28d和90d生存率得到顯著改善(參附組生存率42.7%和39.6%,傳統治療組生存率30.1%和 25.9%,Log-rank檢驗 P <0.01)。 與 對 照 組 相 比, 參 附 組 患 者 的 神 經 系 統(CPC 評 分 以 及 GCS 評 分 ) 和 整 體 的 治 療 效 果(SOFA 評分)有明顯改善(P <0.05),治療前後患者呼吸機使用天數、ICU 住院天數、住院費用得到明顯減少(P<0.05) 。

心搏驟停是臨床常見的危急重症,由於心搏驟停而導致的全身長時間缺血使得患者 ROSC 後伴有心、肺、腦的缺血再灌註損傷。 前期大量基礎研究表明,參附注射液對復蘇後患者的心、肺、腦、免疫系統具有集束化治療保護作用,是目前被證明有效治療 PCAS的中成藥,被《 心肺復蘇與中西醫結合急救指南》推薦。

心搏驟停綜合征在中醫中屬「元陽暴脫」證,表現為神志不清、面色蒼白、四肢厥冷、舌質暗淡、脈微欲絕或伏而難尋,或六脈全無,用參附注射液以回陽救逆。

2.3.2 急性心肌梗死合併 PCI術 一項納入 62例急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入(PCI)治療後低血壓患者的隨機對照試驗中,均採用常規冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)二級預防、應用多巴胺升壓治療,治療組(33例)加用參附注射液100ml靜脈注射,1次/d;對照組給予 0.9%氯化鈉溶液100ml靜脈注射,1次/d。 結果顯示兩組基線資料比較,差異無統計學意義;而治療組在術後 24h使用多巴胺的劑量明顯低於對照組,差異有統計學意義(P<0.01);隨著時間推移優勢逐漸明顯,使用多巴胺的總量明顯低於對照組,差異有統計學意義(P<0.01);治療組使用多巴胺時間比對照組明顯縮短,差異有統計學意義 (P <0.01),並且住院期間治療組較對照組能盡早使用並能更好地耐受美托洛爾(P<0.01)及福辛普利(P<0.05) 。

急性心肌梗死在中醫中屬「心陽不振」證,表現為胸悶或心痛較著、氣短、心悸、怔忡、自汗,動則更甚,神倦怯寒、面色恍白、四肢欠溫或腫脹、舌質淡胖、苔白膩、脈沉細遲。 當以參附注射液以補益陽氣、溫振心陽。 參附注射液被《 急性心肌梗死中醫臨床診療指南》推薦可用於急性心肌梗死並發的心力衰竭和心源性休克。 《 經皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷中醫診療專家共識》推薦參附注射液有益於圍手術期心肌保護。

推薦意見6:對於心搏驟停綜合征患者,在搶救過程中,推薦給予參附注射液,提高搶救成功率;對於復蘇後綜合征,參附注射液可以發揮對心、肺、腦等器官的集束化保護作用,在持續生命支持或復蘇後處理階段聯合常規治療可以提高遠期存活率(A1)。

推薦意見7:對於急性心肌梗死並行 PCI術患者,建議 圍 術 期 使 用 參 附 註 射 液, 保 護 心 肌 細 胞(B1)。

推薦意見8:建議早期、足量、反復使用參附注射液,推薦劑量為100 ml稀釋後靜滴,1~2次/d。常規搶救的同時用參附注射液40 ml原液靜推,每15分鐘1次,連續用藥4~8次,待血壓回升後改為100ml(加入5%~10%葡萄糖注射液)靜脈滴註,直至病情穩定,伴有糖尿病等特殊情況時,溶媒可改為0.9%氯化鈉注射液 (A1)。

2.4 其他

2.4.1 膿毒症 有研究顯示,參附注射液能夠降低血清促炎介質IL-6水平,調節嚴重膿毒症患者促炎/抗炎因子的平衡,從而起到改善臨床療效的作用。 膿毒症在中醫中屬「陽氣暴脫(邪盛亡陽)」證,表現為喘急、神昏、大汗淋漓,四肢厥冷,脈微欲絕,當以參附注射液回陽救逆 。

2.4.2 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 有研究顯示,參附注射液可降低 ARDS患者氣道阻力,改善肺動態順應性,調節患者通氣血流比例,改善有效灌註,改善氧合,可減少機械通氣時間和住院天數,降低病死率 。 ARDS在中醫中屬 「喘脫」證,表現為患者喘促症狀加重、氣急息高,突然出現面色蒼白、四肢厥冷、汗出如珠、皮膚濕冷、尿少,甚則神昏、手撒遺尿、舌質淡暗、苔白、脈細數無力或脈微欲絕,當以參附注射液益氣回陽,扶正固脫。

2.4.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期 有研究顯示,參附注射液可以改善第1秒用力呼氣量(FVE1)、最大肺活量(FVC)和 FEV1/FVC指標,改善肺功能 。

推薦意見9:對於膿毒症、ARDS 及慢阻肺急性加重期患者,建議早期使用參附注射液,推薦量為50~100ml稀釋後靜滴(加入5%~10%葡萄糖注射 液 ) 靜 脈 滴 註,1~2 次/d, 直 至 病 情 穩 定(B1)。

3 參附注射液的安全性

廣東省藥品不良反應監測中心對參附注射液開展了大樣本、多中心、真實世界、非干預的上市後安全性集中監測,數據顯示參附注射液安全性好。

共收集全國範圍內28家醫院的病例調查表30106份,不良反應發生率為0.76‰,屬於「罕見」不良反應,狀態均為「一般」,無「嚴重」不良反應/事件。 主要表現為:頭暈、頭痛、寒戰、發熱、心悸、胸悶、胸痛、呼吸困難、惡心、幹嘔、腹痛、皮疹、瘙癢、輸註局部皮疹或紅腫疼痛等不適等。 藥品不良反應發生後給予停藥、減藥處理和(或) 使用藥物對症處理,藥品不良反應可好轉或痊愈 。

4 參附注射液藥物經濟學

北京大學中國衛生經濟研究中心劉國恩課題組採用決策樹模型,對參附注射液聯合常規方案治療心力衰竭的經濟性進行評價。 該研究基於 Meta分析、醫保及文獻數據,結果顯示:與西藥常規治療方案相比,7d療程參附注射液聯合西藥常規方案相比西藥常規方案治療心力衰竭(1年期)效果更好,QALY值更高(0.647QALYvs.0.586QALY),節約了醫療費用(13831元 vs.14015元),為絕對優勢方案;與14d療程的參附注射液聯合常規治療方案相比,常規治療方案治療心力衰竭(1年期)效果更好但費用更高,增量成本效果比為9016元/QALY,表明參附注射液聯合西藥常規方案為獲得 1單位 QALY 額外增加費用9016元,低於2015年中國人均國內生產總值 GDP(49351元),該費用增加在可接受範圍內,根據世界衛生組織 (worldhealthorganization,WHO)對 QALY 價值的界定,認為參附組多花費的費用完全值得,參附組更具有經濟性。 參附注射液聯合常規治療方案治療心力衰竭,效果更好、費用更低,為絕對優勢方案 。

5 參附注射液配伍注意事項

①本品避免直接與輔酶 A、Vitk3、氨茶鹼、鹽酸多柔比星、丹參注射液、注射用奧美拉唑鈉、注射用腦蛋白水解物混合配伍使用;②本品若需與中藥半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及、五靈脂、藜蘆等同時使用,請咨詢醫師;③尚無本品與其他藥物相互作用的信息。

來源:危重症文獻學習