14年,這項大科學計劃幹了哪些事兒

「得了肝癌不可怕,怕的是其復發轉移,要抑制腫瘤的復發和轉移,需要對其表達的標誌蛋白分子進行監測和預警。如果執行肝臟基本代謝及解毒功能的蛋白質表達量降低,而與腫瘤侵襲遷移相關蛋白質分子群的表達量增高,預示著患者預後較差,是術後的重點監測對象。」軍事科學院軍事醫學研究院研究員薑穎說,在完成計劃「兩譜、兩圖、三庫」的科學目標後, 研究團隊正在做的是對肝癌等疾病進行蛋白質組分子分型和個性化臨床診療及干預方案的制定。

而薑穎所說的「計劃」,是始於2004年由大陸領銜主導的,美、英、法等17個國家頂尖科學家團隊參與的「國際人類肝臟蛋白質組計劃」。上述研究成果,最近將以論文形式刊發於國際知名期刊。

在10月27—29日召開的2018世界生命科學大會上,國際人類肝臟蛋白質組計劃亮相中國生命科學領域重大成果展示區。計劃目前進展如何?大陸又為何能牽頭實施這一生命科學領域的國際大科學計劃?科技日報記者就此展開採訪。

解密基因組,繞不開蛋白質組

說到蛋白質組計劃,就不得不提到人類基因組。2003年,隨著人類基因組計劃的完成,人類基因的註釋與確認成為生命科學面臨的重要任務之一。

「基因組和蛋白質組的關係,好比詞典與文章、元素表與化工廠的關係。」時任國際人類蛋白質組計劃執委、中科院院士賀福初說,蛋白質是生命活動的主要執行者,想要解密基因組,必須先系統認識蛋白質組。

2002年,師從著名遺傳學家談家楨的賀福初院士率先提出人類肝臟蛋白質組計劃,並提出建立蛋白質組「兩譜、兩圖、三庫」的科學目標,得到了國際同行的廣泛響應。

「大陸牽頭的國際人類肝臟蛋白質組計劃,作為國際人類蛋白質組計劃的首批計劃之一被優先啟動,美國牽頭的是人類血漿蛋白質組計劃。」薑穎自2003年博士畢業後就投身人類肝臟蛋白質組計劃,如今已是團隊核心人物。她說,人類基因組計劃是以染色體進行國際分工,人類蛋白質組計劃則以人體的組織器官進行劃分。

之所以大陸科學家將人類蛋白質組計劃首個目標聚焦於肝臟,是因為中國有1.5億以上的肝炎病毒攜帶者,每年死於病毒性肝炎及與病毒性肝炎相關的肝纖維化、肝硬化和肝癌的人數占世界總數半數以上,每年醫療費用逾千億元(占國民生產總值的1%以上),控制肝病的發生發展和提高肝病患者的生活質量迫在眉睫。

該計劃通過對肝臟蛋白質全景式、高通量和規模化的研究,解析肝臟蛋白質在生理、病理過程中的功能意義,發現一批肝臟疾病的新型診斷標誌物、藥物作用靶標和創新藥物,為全面提高疾病預防診治水平、降低醫療費用提供有效手段。

從1%跨越到30%,從參與走向引領

作為開發疾病預防診治藥物和技術的直接靶體庫,人類蛋白質組已成國際生物科技研發的戰略制高點。國家自然基金委、科技部「863」「973」計劃以及《國家中長期科技規劃綱要》中,都對蛋白質組學研究予以持續支持。

值得關注的是,在國際人類肝臟蛋白質組計劃中,中國承擔其中30%的工作量。而此前,中國參與由美國主管的人類基因組計劃,僅承擔其中1%的工作任務。

從1%到30%的跨越,意味著中國在國際大科學計劃中從參與走向了引領,背後是中國蛋白質組學的厚積薄發。賀福初表示,在國家大力支持下,中國蛋白質組學很快建立起比較完善和先進的技術體系,湧現出一批優秀的蛋白質組學科技人才,產出一批具有重大影響的科技成果,較早地在國際上發出了自己的聲音,有了更加重要和突出的話語權,國際學術影響和地位不斷提升。

「賀福初院士敏銳意識到蛋白質組成為國際戰略資源競爭點,如果不從源頭進行創新占領制高點,別人也不會跟著你的科學目標和技術策略走。」薑穎告訴記者,國際人類肝臟蛋白質組計劃的實施過程中,賀福初院士一再強調要做「頂天立地」的科學,科學價值和社會效益的原始創新,是中國能夠引領世界科技發展的重要因素之一。

就在2010年,國際人類肝臟蛋白質組計劃「兩譜、兩圖、三庫」的科學目標初步做到。大陸科學家歷時5年多的艱辛探索,完成了人類肝臟蛋白質組表達譜和修飾譜,繪制了蛋白質相互作用連鎖圖和定位圖。「三庫」則是建立符合國際標準的肝臟標本庫、發展規模化抗體制備技術並建立肝臟蛋白質抗體庫和建立完整的肝臟蛋白質組數據庫。

數據資源共享,驅動精準醫療發展

「隨著國際人類肝臟蛋白質組計劃的開展,我們的研究成果大多以論文、專著形式發表,計劃中所構建的數據資源全部開放、資源共享。」談及計劃的目前進展,薑穎以「兩譜、兩圖」為例表示,2010—2015年間,研究人員將解析肝臟蛋白質組的分辨率加深、覆蓋率擴大,可以鑒定更多以前「抓不到」的蛋白。「以前僅能鑒定六千多個蛋白質,現在我們可以鑒定到肝臟中一萬多種蛋白質。而2015年以後,隨著蛋白質組鑒定技術的通量化和微量化,我們有能力開展大規模、微量臨床樣本的蛋白質組鑒定了,與精準醫療的聯繫也越發緊密。」

薑穎親歷了中國蛋白質組計劃從無到有、從跟著人家幹到牽頭引領的全過程。讓她自豪的是,中國蛋白質組學的發展可以應用於大陸重大疾病個性化治療方案的制定,這是作為基礎研究科研人員最為欣慰的。

「對126例肝癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質組數據產出後,我們發現,目前臨床上認為的早期肝癌患者,其蛋白質組構成有很大不同,可以據此分成三種不同的蛋白質組亞型,而不同亞型的患者,術後應該對應不同的治療方案。」薑穎說,科研人員監測發現,早期肝癌病人在進行手術切除後,約30%的患者術後復發轉移的危險系數非常大,蛋白質組數據會為病人提供相應的候選靶向治療方案。

十多年間,國際人類肝臟蛋白質組計劃交出了一份傲人的成績單:成功構建國際上質量最高、規模最大的人類第一個器官——肝臟蛋白質組的表達譜、修飾譜、連鎖圖及其綜合數據庫;首次做到人類組織/器官轉錄組和蛋白質組的全面對接;發現一批針對肝臟疾病、惡性腫瘤等重大疾病的生物標誌物、潛在藥靶和蛋白質藥物……

2014年,經過多年論證的中國人類蛋白質組計劃在京啟動,將分三個階段展開。第一階段,全面揭示肝癌、肺癌、白血病、腎病等十大疾病所涉及的主要組織器官的蛋白質組,了解疾病發生過程中蛋白質組的主要異常改變,進而研制診斷試劑、篩選藥物,力爭2018年底完成;第二階段,爭取覆蓋中國人的其他常見疾病,提升中國人群疾病的防治水平;第三階段,做到人類更多疾病的覆蓋。

「沒有國際人類肝臟蛋白質組計劃這一大科學計劃的開展,就沒有現在蛋白質組學的蓬勃發展和後續人類蛋白質組計劃的實施,也就沒有大陸在該領域的全球影響力和主導地位。」賀福初表示,十多年間科研團隊積累的技術、經驗、人才等,都是如今開展人類蛋白質組計劃不可多得的寶貴財富。