全新靶點,強力療效:Alpelisib挑戰最難靶點PI3K,生存期大漲3倍

PIK3CA基因突變,導致PI3K信號通路活化,促進腫瘤的增殖、轉移和侵襲,在眾多癌症中是高頻出現的事件。十幾年來,國內外的藥企一直致力於研發靶向PI3K信號通路的靶向藥,但一直進展不順利。雖然依維莫司之類的mTOR抑制劑,也有一定的阻斷PI3K信號通路的功能,但畢竟是間接而微弱的,療效並不顯著。

然而,念念不忘,必有回響;堅持不懈,定有回報。今年的歐洲腫瘤學大會上,新型PI3K抑制劑,Alpelisib宣布了一個振奮人心的三期臨床試驗結果:在至少1種內分泌治療失敗後的晚期激素受體陽性的、PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中,Alpelisb聯合氟維司群,對比安慰劑聯合氟維司群,中位無疾病進展生存時間提高3倍。

這是一項入組了572名患者的國際多中心臨床試驗,其中的341名患者攜帶有PIK3CA突變——其中169名患者接受了Alpelisb聯合氟維司群治療,172名患者接受的是安慰劑聯合氟維司群。

獨立的療效評估委員會評估了兩組的療效,結果顯示:安慰劑聯合氟維司群組的中位無疾病進展生存時間為3.7個月,而Alpelisb聯合氟維司群組是11.1個月,正好提高到3倍!而在PIK3CA基因野生型的患者中,Alpelisb的加入並無生存獲益;這也是在意料之中的事,畢竟靶向藥就是要有明確的靶點才會有效的嘛。有效率方面,安慰劑聯合氟維司群組是16.2%,而Alpelisb聯合氟維司群組是32.7%,提高一倍。Alpelisib的加入,最主要的副作用是高血糖,聯合治療組有5%的患者由於不能耐受副作用而提前停藥。

其實,這不是Alpelisb第一次亮相,以前這個藥物就已經在多種癌症中進行過探索,只不過這一次是大型三期臨床試驗,獲得了生存期明顯提高的結果,令人鼓舞。以前的數據,這里也和大家分享一下。

一項入組了26名晚期絕經後激素受體陽性的乳腺癌患者的小規模臨床試驗,患者接受Alpelisb聯合來曲唑治療。這是一個劑量遞增、摸索Alpelisb最佳治療劑量的小規模探索試驗,該試驗中最終確定下來,Alpelisb的最佳劑量是300mg/d。聯合治療在PIK3CA突變的患者中,臨床獲益率是35%;在野生型患者中,僅有20%。接受治療的患者中,有8人療效維持時間超過1年,其中6人攜帶PIK3CA突變——這個小規模探索研究,不僅確定了Alpelisb的最佳劑量,同時初步明確,未來需要入組PIK3CA突變的病人,這類人群是獲益最大的。

還有一項跨癌種的臨床試驗。134名其他治療失敗的各種各樣的晚期癌症患者,接受了Alpelisb治療。這項研究發現,270mg/d以上的劑量就是有一定療效的劑量,300mg/d的劑量大概是能耐受的最佳劑量了。這項臨床研究中,有1名子宮內膜癌患者腫瘤完全消失,其他有宮頸癌、乳腺癌、腸癌患者腫瘤明顯縮小。53%的患者接受治療後,腫瘤穩定,不再繼續進展,總的疾病控制率為58.2%。在這項研究中發現絕經後激素受體陽性的乳腺癌,是療效相對比較好的,接受治療後中位無疾病進展生存時間達到了5.5個月,這還是在未篩選PIK3CA突變、部分患者藥物劑量不足的情況下。因此,後續就首先選擇了絕經後激素受體陽性的乳腺癌做進一步的研發,然後一步步有了本文開頭提到的這項非常成功的三期臨床試驗。

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Alpelisib 是首個在乳腺癌患者的基因組亞群中顯示出療效的藥物。PI3K 在乳腺癌中發生突變的是α亞型,Alpelisib之前的PI3K 抑制劑針對所有四種亞型,因此引起多種毒性反應。

該研究打開了乳腺癌臨床基因組學研究的大門,因為它首次表明,基於患者腫瘤基因組譜的治療可改善預後。預測該研究將對臨床實踐產生重大影響,開啟乳腺癌分子分型新時代。

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參考文獻:

1. Ingrid A. Mayer, Vandana Abramson, Luigi Formisano, et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Kα-specific Inhibitor, with Letrozole in ER+/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0134

2. Dejan Juric, Jordi Rodon, Josep Tabernero, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase a–Selective Inhibition With Alpelisib (BYL719) in PIK3CA-Altered Solid Tumors: Results From the First-in-Human Study. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.7107

3. https://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2018/alpelisib-combo-nearly-doubles-pfs-in-pik3camutant-breast-cancer